Informationen

Für Betroffene

Studienaufruf

Erfassung medizinischer Daten von Patientinnen und Patienten, die von Immuntherapie-bedingten rheumatischen Nebenwirkungen betroffen sind.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die eine Antitumor-Immunantwort aktivieren sollen. Der Einsatz dieser Immuntherapien hat die Behandlungsmöglichkeiten von verschiedenen Krebserkrankungen wesentlich verbessert. Die Immun-Checkpoint-Inhibitoren nehmen Einfluss auf das Immunsystem, wodurch sich Tumorzellen nicht mehr der körpereigenen Immunüberwachung entziehen können. Tumorzellen werden dann von Immunzellen erkannt und zerstört. Neben diesem erwünschten Effekt können durch eine Überaktivierung des Immunsystems autoimmune Nebenwirkungen auftreten, da auch gesundes Gewebe von den aktivierten Immunzellen angegriffen werden kann. Rheumatische Immuntherapie-bedingte Nebenwirkungen treten häufig auf und können zu einer reduzierten Lebensqualität bei Betroffenen führen.

Ziele des ERIN-Registers

Das ERIN-Register hat zum Ziel, die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Immuntherapie-induzierten Nebenwirkungen zu verbessern, indem Daten von betroffenen Patientinnen und Patienten gesammelt und analysiert werden.

Ablauf des Studienvorhabens

Bei dem Register handelt es sich um eine reine Datenerhebung, es werden keine zusätzlichen Untersuchungen an Ihnen durchgeführt. Alle am Register beteiligten Einrichtungen (Krankenhäuser, ärztliche Praxen und medizinische Versorgungszentren) nutzen die bestehende medizinische Dokumentation, die im Rahmen Ihrer Behandlung erfolgt ist, und entnehmen hieraus einen wissenschaftlich ausgearbeiteten Datensatz.

Einschlusskriterien

Gesucht werden Praxen und Kliniken, die Patientinnen und Patienten mit rheumatischen Immuntherapie-bedingten Nebenwirkungen (ab dem 18. Lebensjahr) behandeln.

Art der Teilnahme

Eingabe Ihrer medizinischen Daten in eine Datenbank über Ihre/n behandelnde/n Arzt/Ärztin/Klinik. Weitere Informationen unter erin-register.org

Für Ärztinnen und Ärzte

  • J. Leipe, L. Christ, A. Arnoldi, E. Mille, F. Berger, M. Heppt, L. Goldschneider, E. Diego, R. M. Huber, C. Dechant, C. Berking, H. Schulze-Koops, and A. Skapenko. 2018. Characteristics and treatment of new onset arthritis after checkpoint inhibitor therapy. RMD Open 4:e000714, epub 17 Aug 2018
  • J. Feist, A. Murray, A. Skapenko, and H. Schulze-Koops. 2019. A rare side effect of checkpoint inhibitor therapy: Nivolumab induced axial polyarthritis of the facet and costovertebral joints. Arthritis Rheumatol 71:1823, epub 11 Jul 2019
  • M. Ramos-Casals, A. Maria, M.E. Suárez-Almazor, O. Lambotte, B.A. Fisher, G. Hernández-Molina, P. Guilpain, X. Pundole, A. Flores-Chávez, C. Baldini, C.O. Bingham III, P. Brito-Zerón, J.E. Gottenberg, M. Kostine, T.R.D. Radstake, T. Schaeverbeke, H. Schulze-Koops, L. Calabrese, M.A. Khamashta, X. Mariette; ICIR. 2019. Sicca/Sjögren's syndrome triggered by PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors. Data from the International ImmunoCancer Registry (ICIR). Clin Exp Rheumatol 37(S118): 114-22, epub 28 Aug 2019
  • M. Kostine, A. Finckh, CO 3rd Bingham, K. Visser, J. Leipe, H. Schulze-Koops, E.H. Choy, K. Benesova, T.R.D.J. Radstake, A.P.Cope, O. Lambotte, J.E. Gottenberg, Y. Allenbach, M. Visser, C. Rusthoven, L. Thomasen, S. Jamal, A. Marabelle, J. Larkin, J.B.A.G. Haanen, L.H. Calabrese, X. Mariette, and T. Schaeverbeke. 2021. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis 80:36-48, epub 23 Apr 2020
  • S.H. Verspohl, H. Schulze-Koops, A. Heine, and V.S. Schäfer. 2020. [Prevalence and treatment of rheumatological adverse events due to immune checkpoint inhibitor therapy]. Z Rheumatol 79:797-808, epub 14 Sep 2020
  • N. Chanson, M. Ramos-Casals, X. Pundole, K. Suijkerbuik, M. José de Barros e Silva, M. Lidar, K. Benesova, J. Leipe, N. Acar-Denizli, P. Pradère, J.M. Michot, A.L. Voisin, M.E. Suárez-Almazorf, T.R.D. Radstake, V.F. Moça Trevisani, H. Schulze-Koops, C. Robert, X. Mariette, R.P. Baughmant, and O. Lambotte; ICIR. 2021. Sarcoidosis associated with immune checkpoint inhibitors is benign and could allow to resume the cancer immunotherapy. Eur J Cancer 158:208-17, doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.04, epub 25 Aug 2021
  • L. Gruemme and H. Schulze-Koops. 2022. [Checkpoint inhibitors in oncology: managing rheumatologic symptoms]. Dtsch Arztebl 119:18, doi: 10.3238/PerOnko.2022.02.18.03
  • L. Gruemme and H. Schulze-Koops. 2022. [Checkpoint inhibitors for malignant melanoma: managing rheumatologic symptoms]. Dtsch Arztebl 119:18, doi: 10.3238/PerOnko.2022.03.04.02
  • L. Grümme and H. Schulze-Koops. 2023. [Rheumatological side effects of checkpoint inhibitors and their treatment]. Z Rheumatol 82:187-194, epub 06 Jan 2023

Medizinischer Hintergrund und Problematik

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sind monoklonale Antikörper, die eine intrinsische Antitumor-Immunantwort tumorspezifischer Antigene aktivieren sollen¹. Der Einsatz von Checkpointinhibitoren hat die Behandlungsmöglichkeiten von verschiedenen malignen Erkrankungen wesentlich verändert, indem sie Einfluss auf das Immunsystem nehmen und Tumorzellen sich nicht mehr der Immunüberwachung entziehen können. Neben diesem erwünschten Effekt können aber - durch eine Überaktivierung des Immunsystems - autoimmune Nebenwirkungen auftreten. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen (immune-related adverse events [IRAEs]) können grundsätzlich jedes Organ betreffen².

Rheumatische und muskuloskelettale Immuntherapie-bedingte Nebenwirkungen treten häufig auf und führen zu einer reduzierten Lebensqualität von Patientinnen und Patienten. Dennoch scheint es eine große Diskrepanz zwischen dem Auftreten dieser Nebenwirkungen und den gemeldeten Fällen von rh-IRAEs zu geben ³⁻⁴. Ein Grund hierfür könnte das heterogene Spektrum dieser rh-IRAEs sein, dass die Diagnosestellung für behandelnde Ärztinnen und Ärzte erschwert. Rh-irAE ähneln häufig rheumatischen Erkrankungen ohne die jeweiligen Diagnose- oder Klassifikationskriterien zu erfüllen²⁻³. Rh-IRAEs sind isolierte Symptome von Autoimmunphänomenen mit lokaler Auswirkung. Diese unterschiedlichen Ausprägungen von rh-IRAEs spiegeln sich auch in der Serologie wider. Denn viele Patienten mit rh-IRAEs und passenden Symptomen zu einer rheumatologischen Erkrankung sind seronegativ. Komplizierend hinzu kommt, dass sich IRAEs nicht nur nach wenigen Tage, sondern auch nach Wochen bis Monaten nach ICI-Initiierung oder auch nach bereits abgeschlossener Therapie erstmanifestieren können und somit eine kausale Einordnung erschweren ³⁻⁵. Eine frühe Intervention ist jedoch für den weiteren Verlauf der IRAEs entscheidend¹.

Es gibt verschieden Subtypen rheumatischer immuntherapie-induzierter Nebenwirkungen. Checkpoint-Inhibitoren können entzündliche Arthritiden, Myositiden, eine PMR-ähnliche Erkrankung und Sicca-Symptomatik auslösen. Aber auch eine Anzahl von Einzelfallberichten über seltenere rheumatische Erkrankungen wurden bisher veröffentlicht ⁶⁻⁸. Die Graduierung der Schweregrade der IRAEs werden anhand der CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events [National Cancer Institute]) -Grade klassifiziert (1 = mild, 2 = moderat, 3 = schwer, 4 = lebensbedrohlich, 5 = Tod). Häufig werden rh-IRAEs hierbei als geringer eingeschätzt und tauchen deshalb (als Grad 1-Nebenwirkung) häufig nicht oder nur als ergänzende Information in Studien auf ³⁻⁴.

Die Therapie der rh-IRAEs ist in den meisten Fällen ähnlich und richtet sich generell nach dem CTCAE-Grad. Sie reicht bei sehr milden Symptomen von der unveränderten Fortführung der ICI-Behandlung über zusätzliche Kortikosteroide oral oder intravenös bis hin zur Verabreichung von konventionellen synthetischen und auch biologischen DMARDs ¹ ³ ⁴ ⁹. Neben der unmittelbaren Behandlung der rh-IRAEs stellt sich zudem die Frage, ob die ICI-Behandlung trotz einer potenziellen Nebenwirkung fortgesetzt werden sollte. Hierfür gibt es weltweit bisher nur wenige Daten, an denen man sich orientieren kann.

Die Frage nach der Auswirkung eines vorzeitigen Therapieendes auf die Tumoransprechrate und das progressionsfreie Überleben spielt für behandelnde Ärztinnen und Ärzte sowie Patientinnen und Patienten eine entscheidende Rolle. Mithilfe des nationalen Registers möchten wir gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Rheuma-Liga einen Überblick über die Zahlen betroffener Patientinnen und Patienten und den Verlauf rheumatischer immuntherapie-bedingter Nebenwirkungen erhalten, um Empfehlungen zur Therapie der Patientinnen und Patienten auszusprechen und ggf. Risikogruppen zu identifizieren.

Quellen

1 Benesova K, Leipe J. [Clinical management of rheumatic immune-related adverse events : Recognize and treat rheumatological side effects of checkpoint inhibition]. Z Rheumatol 2020;79(6):545-53. doi: 10.1007/s00393-020-00825-z [published Online First: 2020/07/03]

2 Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2018;77(3):393-98. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212257 [published Online First: 2017/11/18]

3 Buder-Bakhaya K, Benesova K, Schulz C, et al. Characterization of arthralgia induced by PD-1 antibody treatment in patients with metastasized cutaneous malignancies. Cancer Immunol Immunother 2018;67(2):175-82. doi: 10.1007/s00262-017-2069-9 [published Online First: 2017/10/12]

4 Benesova K, Lorenz HM, Leipe J, et al. How I treat cancer: treatment of rheumatological side effects of immunotherapy. ESMO Open 2019;4(Suppl 4):e000529. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000529 [published Online First: 2019/08/20]

5 Belkhir R, Burel SL, Dunogeant L, et al. Rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica occurring after immune checkpoint inhibitor treatment. Ann Rheum Dis 2017;76(10):1747-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211216 [published Online First: 2017/06/11]

6 Feist J, Murray A, Skapenko A, et al. A Rare Side Effect of Checkpoint Inhibitor Therapy-Nivolumab-Induced Axial Polyarthritis of the Facet and Costovertebral Joints. Arthritis Rheumatol 2019;71(11):1823. doi: 10.1002/art.41036 [published Online First: 2019/07/13]

7 Zampeli E, Zervas E. Eosinophilic Fasciitis following Checkpoint Inhibitor Therapy with Pembrolizumab. Mediterr J Rheumatol 2021;32(4):376-77. doi: 10.31138/mjr.32.4.376 [published Online First: 2022/02/08]

8 Melissaropoulos K, Klavdianou K, Filippopoulou A, et al. Rheumatic Manifestations in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors. Int J Mol Sci 2020;21(9) doi: 10.3390/ijms21093389 [published Online First: 2020/05/15]

9 Cappelli LC, Shah AA, Bingham CO, 3rd. Cancer immunotherapy-induced rheumatic diseases emerge as new clinical entities. RMD Open 2016;2(2):e000321. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000321 [published Online First: 2016/10/19]

Ablauf

Um die oben genannten Fragen zu beantworten, werden verschiedene Punkte mithilfe eines Fragebogens online abgefragt. Der Fragebogen wird von Ihnen oder Ihren Mitarbeitenden (medizinisches Fachpersonal) ausgefüllt.

Es handelt sich um ein prospektives und retrospektives, multizentrisches, beobachtendes klinisches Register. Es ist sowohl möglich, Daten von bereits behandelten Patientinnen und Patienten retrospektiv in das Register einzupflegen als auch Patientinnen und Patienten mit neu aufgetretenen rhIRAEs in das Register einzupflegen.

Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien

Alle einwilligungsfähigen Patientinnen und Patienten (über 18 Jahren) mit einem Immuntherapie-bedingten rh-IRAE können in das Register eingepflegt werden. Zu den rheumatologischen rh-IRAEs gehören

  • Arthritis
  • Polymyalgie-ähnliches Syndrom
  • Myositis
  • Sicca Symptomatik
  • Vaskulitis
  • Kollagenose-ähnliche Erkrankungen
  • SpA-ähnliche Erkrankungen
  • Sarkoidose-ähnliche Erkrankungen

Ausschlusskriterien

Keine